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近日，中南大学湘雅医院内分泌科吴静教授团队在Nature子刊《cell dearth & disease》（中科院1区，IF=9.685）杂志，以原创性论著形式在线发表题为《High glucose induces tau hyperphosphorylation in hippocampal neurons via inhibition of ALKBH5-mediated Dgkh m6A demethylation: a potential mechanism for diabetic cognitive dysfunction》的原创性研究成果。该研究报道了糖尿病认知功能障碍发病的新机制。内分泌科屈敏莉博士为第一作者，吴静教授为通讯作者，中南大学湘雅医院为唯一第一作者和通讯作者单位。

糖尿病认知功能障碍是糖尿病的常见并发症，主要表现为注意、记忆、思维及学习能力下降。认知功能的下降严重影响患者的生活质量和治疗方案的实施。

海马神经元tau蛋白过度磷酸化在糖尿病认知功能障碍中发挥重要作用，但其相关调控机制尚未明确。吴静教授团队首次发现糖尿病大鼠海马N6-甲基腺嘌呤（m6A）去甲基化酶AlkB同系物5（ALKBH5）下调并导致海马神经元tau蛋白过度磷酸化；通过甲基化RNA免疫沉淀测序（MeRIP-seq）和转录组RNA测序（RNA-seq）筛选并验证ALKBH5调控的靶基因甘油二酯激酶η（Dgkh），发现ALKBH5的下调引起Dgkh的m6A修饰水平增加，从而导致Dgkh的mRNA和蛋白水平的下降。同时，在体外和体内过表达Dgkh能有效改善tau蛋白过度磷酸化和糖尿病认知功能障碍。综上，该研究表明糖尿病高糖通过抑制ALKBH5对Dgkh mRNA m6A去甲基化作用，使m6A修饰增加，下调Dgkh的mRNA和蛋白水平，最终导致tau蛋白过度磷酸化。

该研究为糖尿病认知功能障碍提出新的发病机制及潜在诊治靶点，并获得国家自然科学基金项目经费的支持。

稿件来源：中南大学湘雅医院

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